Клуб был сформирован под названием Newton Heath (Lancashire & Yorkshire Railway) (сокращённо Newton Heath (L&YR)) группой рабочих-железнодорожников Манчестера в 1878 году. Затем имя было сокращено до Newton Heath, а футболисты стали называться 'the Heathens' (обитатели вересковых пустошей). В 1889 году они основали футбольный альянс, который в 1892 году вошел в состав футбольной лиги Англии.

В 1902 клуб обанкротился, но был спасён Джоном Дэвисом, который погасил долги и изменил имя на Manchester United, поменяв и цвета команды с зелёного и золотого на красный и белый для того, чтобы походить на футбольный клуб Ливерпуль. Под новым именем клуб выиграл чемпионат Англии в 1908 году, а 26 апреля 1909 года и кубок Англии, победив в финале команду из Бристоля. Затем в 1910 году при финансовой поддержке Дэвиса клуб переехал со старого стадиона на Бэнк стрит на новый Олд Траффорд. В 1911 году Манчестер Юнайтед снова выиграл чемпионат Англии.

Время Басби (1945—1969)
Мэтт Басби был назначен главным тренером команды в 1945 году. Басби ввёл практику поиска молодых одарённых футболистов, и в 1956 году команда со средним возрастом 22 года выиграла чемпионат Англии. В следующем сезоне Манчестер Юнайтед опять выиграл чемпионат и дошёл до финала кубка, проиграв в нём клубу Астон Вилла. Манчестер Юнайтед первым из английских клубов принял участие в еврокубках, сразу же дойдя до полуфинала.

6 февраля 1958 года команда попала в авиакатастрофу, возвращаясь с еврокубковой игры, в небе над Мюнхеном. Трагедия унесла жизни восьми футболистов и пятнадцати других пассажиров. Несмотря на трагедию, клуб продолжил выступления во всех турнирах и в этом же сезоне дошел до финала кубка Англии, уступив в нем Болтону.

1969-1986
В конце 1972 года главным тренером стал Томми Дочерти. Дочерти, или просто 'Док', спас команду от вылета из Премьер-Лиги, впрочем этого не удалось избежать в 1974 году. С первой попытки команда вернулась в высший дивизион и уже в 1976 году дошла до финала кубка Англии, где проиграла Саутгемптону. В 1977 году команда была в финале снова, на этот раз ей сопутствовала удача, и футбольный клуб Ливерпуль был повержен. Несмотря на этот успех и популярность среди болельщиков, Дочерти покинул клуб вскоре после финала, после того, как обнаружилась его связь с женой физиотерапевта.

На вакантный пост в 1977 году вступил Дэйв Секстон. Он привил команде более оборонительный стиль, вызвав недовольство среди болельщиков, предпочитающих атакующий футбол Басби и Дочерти. После ряда неудачных сезонов Секстон покинул клуб в 1981 году.

Его преемником стал Рон Аткинсон, который сразу же поставил трансфертный рекорд, подписав Брайана Робсона из клуба Вест Бромвич. В команда Аткинсона также играли такие известные футболисты как Еспер Ольсен, Гордон Страчан, Норман Вайтсайд и Марк Хьюз. Клуб выиграл кубок в 1983 и 1985 годах, и Кубок Чемпионов в сезоне 1985-86. Однаков чемпионате Англии в тот год команда заняла лишь четвёртое место. Плохая форма сохранилась и в следующем сезоне, когда команда была на грани вылета из Премьер-Лиги. После этого Аткинсон был снят с поста.

Эпоха Алекса Фергюсона (1986—1998)
Алекс Фергюсон сменил Аткинсона на посту главного тренера команды и вывел ее на 11 место по результатам чемпионата Англии. Следующий сезон (1987—88), МЮ закончил вторым, а Брайан МакКлэйр стал первым после Джорджа Беста бомбардиром клуба, забившим двадцать голов в чемпионате.

В сезоне 1990—91 годов Манчестер Юнайтед выиграл Кубок обладателей кубков, победив в финале испанскую Барселону. Однако в в следующем году команда вылетела из розыгрыша кубка Англии на ранней стадии, проиграв клубу Лидс Юнайтед.

Приезд в команду Эрика Кантона в ноябре 1992 года оказал хорошее влияние на результаты, и уже в сезоне 1992-93 годов Манчестер Юнайтед стал чемпионом Англии, впервые после 1967 года. Кроме того, они в следующем сезоне команда сделала дубль, выиграв как чемпионат так и кубок страны.

В сезоне 1994-95 Кантона получил восьмимесячную дисквалификацию за побои, нанесённые болельщику клуба Кристал Пэлас Мэтью Симмонсу во время игры. Сыграв вничью последний матч чемпионата и уступив в финале кубка Эвертону, команда осталась без наград. После этого Фергюсон продал часть ключевых игроков и пригласил в команду ряд молодых талантливых футболистов, включая Дэвида Бекхэма и Пола Скоулза. Новые игроки удачно влились в состав и в сезоне 1995-96 Манчестер Юнайтед снова оформил дубль.

В 1997 году команда снова выиграла чемпионат, а Эрик Кантона завершил карьеру в возрасте 30 лет. Начало следующего сезона также складывалось удачно для команды, но концовка не удалась, и Манчестер Юнайтед уступил чемпионство Арсеналу.

Хет-трик (1998-99)
Сезон 1998-99 стал наиболее удачным для клуба — он выиграл чемпионат и кубок Англии, а также Лигу Чемпионов, став первым европейским клубом, которому покорялся подобный хет-трик в одном сезоне.

После хет-трика(1999)
Команда выиграла чемпионат в 2000 и 2001 годах, но на европейской арене выступала неудачно. Сезон 2002 был закончен на третьем месте, однако в следующем году команда вновь выиграла чемпионат Англии. В последующих сезонах команда выступала не так удачно.

Трофеи
Премьер-лига/Первый Дивизион: 17
1907/08, 1910/11, 1951/52, 1955/56, 1956/57, 1964/65, 1966/67, 1992/93, 1993/94, 1995/96, 1996/97, 1998/99, 1999/2000, 2000/01, 2002/03, 2006/07, 2007/08
Второй Дивизион: 2
1935/36, 1974/75
Кубок Англии: 11
1909, 1948, 1963, 1977, 1983, 1985, 1990, 1994, 1996, 1999, 2004
Кубок Лиги: 2
1992, 2006
Суперкубок Англии: 17
1908, 1911, 1952, 1956, 1957, 1965, 1967, 1977, 1983, 1990, 1993, 1994, 1996, 1997, 2003, 2007, 2008
Лига чемпионов УЕФА/Кубок европейских чемпионов: 3
1968, 1999, 2008
Кубок обладателей Кубков УЕФА: 1
1991
Межконтинентальный кубок: 1
1999
Суперкубок УЕФА: 1
1991
Лучшая защита чемпионата Англии: 16
1908, 1911, 1952, 1956, 1957, 1965*, 1967*, 1977*, 1983, 1990*, 1993, 1994, 1996, 1997, 2003 (* — несколько победителей), 2008
Команда года по версии канала BBC Sports: 2
1968, 1999